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Axe Interdisciplinaire de Recherche de l’Université de Nice – Sophia Antipolis

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IPMC

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire - UMR CNRS 6097

vendredi 10 octobre 2014


Voir en ligne : Site du Laboratoire

Equipes concernées au sein de l’Institut :

- Physiopathologie du retard mental (Equipe Bardoni)

- Physiologie moléculaire et physiopathologie des canaux ionique (Equipe Lesage)

- Canaux ioniques et douleur (Equipe Lingueglia)

- Physiopathologie moléculaire et cellulaire des canaux Na+ et de l’excitabilité neuronale (Equipe Mantegazza)

- Mécanismes moléculaires de la plasticité neuronale physiologique et pathologique (Equipe Marie)


Physiopathologie du retard mental

Responsable :

Barbara BARDONI (DR2 Inserm)

Tél : 33 (0)4 93 95 77 66
Fax : 33 (0)4 93 95 77 08
E-mail : bardoni@ipmc.cnrs.fr ; bardoni@unice.fr
Web : https://www.ipmc.cnrs.fr/cgi-bin/standard.cgi?descriptif=bardoni.txt&dossier1=equipes&dossier2=bardoni&site=inter&menu=1&ssmenu=3&lang=fr

Composition :

ABEKHOUKH Sabiha (Doctorant)
BARDONI Barbara (Chercheur INSERM)
DAVIDOVIC Laetitia (Chercheur CNRS)
DURAND Nelly (ITA CDD)
KHALFALLAH Olfa (Chercheur INSERM)
JARjAT Marielle (ITA CNRS)
MAURIN Thomas (Chercheur CDD)
PAGLIANO Nadine (ITA CDD)
ZONGARO Samantha (Chercheur CDD)

Principaux mots clés :

Thématiques :

Fragile X Syndrome FRAXE
FMRP/Famille gènes FXR
FMR2
Protéine qui l’ARN
Métabolisme de l’ARN
Régulation de la traduction
microRNA
Gene expression
Voies de signalisation
Cellules ES
Précurseurs neuronaux

Méthodologiques :

RT-qPCR
Western blot
Immunoprécipitation/Clip analysis
Polyribosome Purification
RNA/protein interaction
Neurones primaires (culture and analyse biochimique et morphologique)
Cellules Souche (culture et and différentiation neuronale)
Immunohistochimie

Résumé :

Le retard mental (RM) est la cause la plus fréquente de handicap grave chez les enfants et les jeunes et constitue un problème majeur du point de vue social et médical. 2-3% de la population est affectée par des formes de RM. Les causes de RM sont très variables et peuvent être de nature environnementale ou génétique ou bien une combinaison des deux causes.
Le but de notre recherche est de comprendre les bases moléculaires et la physiopathologie de deux différentes formes de RM héréditaires : le syndrome de l’ X fragile et le RM non syndromique associé au site FRAXE en Xq28.
Le syndrome de l’ X fragile (la forme la plus fréquente de RM héréditaire) est causé par l’absence de la protéine FMRP, une protéine qui lie l’ARN et en module la traduction et le transport. Pour la réalisation de notre recherche, nous s’intéressons au mécanisme d’action au niveau moléculaire de FMRP et aux voies de signalisation qui impliquent cette protéine et qui sont altérées dans les neurones et/ou pendant la différentiation neuronale des patients atteints de X fragile ou des souris dépourvues de FMRP.
Le retard mental FRAXE est dû à l’absence de la protéine FMR2, un facteur de transcription que nous avons montré jouer aussi un rôle dans l’épissage alternatif et dans la biogenèse des « nuclear speckles » les domaines nucléaires où les facteurs d’épissage sont localisés, modifiés et recyclés.

De plus, puisque la protéine FMRP fait partie d’une famille de protéines (FXR1P et FXR2P sont les autres membres) avec un fonction très similaire, nous avons étudié le rôle de FXR1P dans le métabolisme de l’ARNm pendant la différentiation musculaire et dans le contexte d’une maladie neurologique : la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD).

Publications récentes significatives de l’équipe :

- Bechara E, Didiot, MC, Melko M, Davidovic L, Bensaid M, Martin P, Castets M, Pognonec P, Khandjian E, Moine H, Bardoni B. (2009) A Novel Function of Fragile X Mental Retardation Protein in translational activation. PLoS Biology, Jan 20 ;7(1):e16
- Melko M, Douguet D., Bensaid M, Zongaro S, Verheggen C, Gecz J, Bardoni B. (2011) Functional characterization of the AFF (AF4/FMR2) family of RNA binding proteins : insights into the molecular pathology of FRAXE intellectual disability. Hum. Mol. Genet. 20,1873-85.
- Davidovic L, Navratil V, Bonaccorso C.M., Catania M.V., Bardoni B, Dumas M. – A metabolomic and system biology perspective on the brain of the Fragile X syndrome mouse model. Genome Res. 21, 2190-202
- Zongaro S, Hukema R, D’Antoni S, Davidovic L, Barbry P, Catania M.V., Willemsen R, Mari B, Bardoni B (2013). The 3’ UTR of FMR1 mRNA is a target of miR-101, miR-129-5p and miR-221 : implications for the molecular pathology of FXTAS at the synapse. Hum Mol Genet. Feb 18. [Epub ahead of print]
- Davidovic L, Durand N, Khalfallah O, Tabet R, Barbry P, Mari B, Sacconi s, Moine H, Bardoni B (2013) A novel role for the RNA-binding protein FXR1P in myoblasts cell-cycle progression by modulating p21/Cdkn1a/Cip1/Waf1 mRNA stability. PLoS Genet. 9(3):e1003367. doi : 10.1371/journal.pgen.1003367. Epub 2013 Mar 21

Collaborateurs niçois :

Florence ASKENAZY (Fondation Lenval)
Bernard MARI (IPMC)
Stefan MARTIN (IPMC)
Sabrina SACCONI (CHU)


Physiologie moléculaire et physiopathologie des canaux ionique

Responsable :

Florian Lesage

Résumé :

L’équipe s’intéresse à l’excitabilité cellulaire, en particulier dans les systèmes nerveux et sensoriels. Elle étudie un certain nombre de canaux ioniques qui contrôlent cette excitabilité et sont des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments contre l’épilepsie, la migraine, les troubles de l’humeur et l’apnée du sommeil. L’équipe a également développé un nouveau test de détection des anticorps anti-canaux ioniques produits dans des désordres neuronaux auto-immuns. Ces activités s’inscrivent dans le cadre du LabEx « Ion channel Science and Therapeutics » que je coordonne.

Publications récentes et brevet :

- Hao J., Padilla F., Dandonneau M., Lavebratt C., Lesage F., Noel J. and Delmas P. (2013). Kv1.1 channels act as mechanical brake in the senses of touch and pain. Neuron, 77 (5) : 899-914
Chatelain FC., Bichet D., Douguet D., Feliciangeli S., Bendahhou S., Reichold M., Warth R., Barhanin J. and Lesage F. (2012). TWIK1, a unique background channel with variable ion selectivity. Proc Natl Acad Sci U S A, 109 (14) : 5499-5504
- Tadmouri A., Kiyonaka S., Barbado M., Rousset M., Fablet K., Sawamura S., Bahembera E., Pernet-Gallay K., Arnoult C., Miki T., Sadoul K., Gory-Faure S., Lambrecht C., Lesage F., Akiyama S., Khochbin S., Baulande S., Janssens V., Andrieux A., Dolmetsch R., Ronjat M., Mori Y. and De Waard M. (2012). Cacnb4 directly couples electrical activity to gene expression, a process defective in juvenile epilepsy. EMBO J, 31 (18) : 3730-44
- Chatelain FC., Bichet D., Douguet D., Feliciangeli S., Bendahhou S., Reichold M., Warth R., Barhanin J. and Lesage F. (2012). TWIK1, a unique background channel with variable ion selectivity. Proc Natl Acad Sci U S A, 109 (14) : 5499-5504
- Gestreau C., Heitzmann D., Thomas J., Dubreuil V., Bandulik S., Reichold M., Bendahhou S., Pierson P., Sterner C., Peyronnet-Roux J., Benfriha C., Tegtmeier I., Ehnes H., Georgieff M., Lesage F., Brunet JF., Goridis C., Warth R. and Barhanin J. (2010). Task2 potassium channels set central respiratory CO2 and O2 sensitivity Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (5) : 2325-2330
- Chatelain F., Mazzuca M., Rogemond V., Larroque M.M., Honnorat J., Lesage F. Protein macroarrays for autoantibodies detection. Priority patent application FR12 50956 feb 2012

Collaborateurs niçois :

Dr Jacques Barhanin, LP2M
Pr Pierre Thomas et Dr Christine Lebrun-Frenay, Service de neurologie, Hôpital Pasteur, CHU de Nice
Dr Eric Honoré, IPMC, Sophia Antipolis
Pr Jacques Nöel, IPMC, Sophia Antipolis


Canaux ioniques et douleur

Responsable :

Eric LINGUEGLIA (DR2 Inserm)

Tél : 33 (0)4 93 95 34 23
Fax : 33 (0)4 93 95 77 08
E-mail : lingueglia@ipmc.cnrs.fr
Web : http://www.ipmc.cnrs.fr/?page=lingueglia

Composition :

Baron Anne (Chercheur CNRS)
Chevance Catherine (Gestion adm. & fin., ITA CNRS)
Christin Marine (Thésarde)
Dauvois Melodie (CDD )
Delaunay Anne (Thésarde, monitrice)
Deval Emmanuel (Chercheur CNRS)
Diochot Sylvie (PCR, ITA CNRS)
Friend Valérie (ITA CNRS)
Lingueglia Eric (Chef d’équipe, Chercheur INSERM)
Noel Jacques (Enseignant chercheur UNS)
Salinas Miguel (Chercheur CNRS)

Principaux mots clés :

Thématiques

Douleur
Nociception
Acidose
Canaux ioniques
Canaux ASIC
Canaux K2P
Inflammation
Pharmacologie
Toxines peptidiques

Méthodologique
Electrophysiologie : patch-clamp, nerf-peau, tranches de moelle épinière, double microélectrode sur ovocytes.
Imagerie calcique.
Biochimie.
Purification de toxines animales.
Biologie moléculaire et cellulaire.
Neuroanatomie moléculaire et cellulaire.
Souris knock-out, knock-down in vivo.
Analyse comportementale.

Résumé :

La découverte de nouvelles cibles moléculaires représente une réelle opportunité pour développer de nouvelles stratégies contre la douleur.
Parmi les senseurs moléculaires de la douleur récemment identifiés figurent les canaux ioniques ASIC (Acid Sensing Ion Channel), qui forment une classe de canaux cationiques dépolarisants excitateurs activés par les protons extracellulaires, et les canaux K2P, qui forment une classe de canaux potassiques hyperpolarisants inhibiteurs.
Le projet développé au sein de l’équipe a pour but d’étudier les propriétés et le rôle de ces canaux dans la douleur en combinant des approches de biologie moléculaire et cellulaire, d’électrophysiologie, de pharmacologie incluant la découverte et l’utilisation de peptides issus de venins et ciblant spécifiquement ces canaux, et des études de comportement chez l’animal.

Publications récentes significatives :

- Diochot S*, Baron A*, Salinas M, Douguet D, Scarzello S, Dabert-Gay A, Debayle D, Friend V, Alloui A, Lazdunski M and Lingueglia E (*equivalent first authors). Black mamba venom peptides target Acid-Sensing Ion channels to abolish pain. Nature, 2012, 490 : 552–555.
- Delaunay A*, Gasull X*, Salinas M, Noël J, Friend V, Lingueglia E*, Deval E* (*equal contributions). Human ASIC3 channel dynamically adapts its activity to sense the extracellular pH in both acidic and alkaline directions. Proc Natl Acad Sci U S A., 2012 ; 109(32):13124-9.
- Fromy B, Lingueglia E, Sigaudo-Roussel D, Saumet JL*, Lazdunski M* (*equivalent last authors). Asic3 is a neuronal mechanosensor for pressure-induced vasodilation that protects against pressure ulcers. Nat Med., 2012, 18:1205–1207.
- Deval E, Noël J, Gasull X, Delaunay A, Alloui A, Friend V, Eschalier A, Lazdunski M, Lingueglia E. Acid-sensing ion channels in postoperative pain. J Neurosci 2011, 31:6059-6066.
- Deval E*, Noël J*, Lay N, Alloui A, Diochot S, Friend V, Jodar M, Lazdunski M, Lingueglia E (*equivalent first authors). ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain. EMBO J, 2008, 27:3047-3055.

Collaborateurs niçois :

Florian Lesage (IPMC)
Hélène Marie (IPMC)


Physiopathologie moléculaire et cellulaire des canaux Na+ et de l’excitabilité neuronale

Responsable :

Massimo Mantegazza

Résumé :

Pathophysiology of neuronal excitability and sodium channels : epilepsy, migraine and neuropathic pain.

Our main research interests are targeted to the study of ion channels and their influence on the pathophysiology of neuronal functions, and to the development of innovative strategies for the treatment of pathological cellular excitability. We are interested in how ion channels shape neuronal physiological functions, in how their modifications cause pathologies and in how they are modulated or blocked by drugs and toxins. In particular, we are studying the different physiological functions of neuronal voltage gated Na+ channels in different neuronal subtypes and the functional effects of their genetic mutations, using animal models and experimental approaches that reproduce pathophysiological conditions. We focus on mutations involved in epilepsy, migraine or neuropathic pain.
In particular, we have developed a gene targeted mouse model of a severe epileptic encephalopathy (Dravet syndrome) and we are trying to identify the mechanisms that generate epileptic activity, cognitive impairment and sudden death, we are using this model also for clarifying the modulatory effect of the seizures on the phenotype. We are developing a knock-in mouse model of familial hemiplegic migraine and studying mutations in vitro for disclosing pathomechanisms and comparing them with those of epileptogenic mutations. We are also studying mutations/variants of Na+ channels expressed in sensory neurons and involved in the modulation of the phenotype or the response to drugs of patients affected by neuropathic pain.
We use mouse models, rodent brain slices maintained in vitro, human neurons obtained from induced pluripotent stem cells (iPSCs) and transfected cell lines/rodent neurons in primary culture, in which we express human pathogenic mutations engineered in human cDNA. Techniques : patch-clamp recordings, local field potential recordings, microscopy, molecular & cell biology.

Publications ciblées :

- Liautard C., Scalmani P., Carriero G., de Curtis M., Franceschetti S. and Mantegazza M. (2013) Hippocampal hyperexcitability and specific epileptiform activity in a mouse model of Dravet syndrome. Epilepsia. In press.
- Colombo E., Franceschetti S., Avanzini G. and Mantegazza M. (2013) Phenytoin inhibits the persistent Na+ current in neocortical neurons by modifying its inactivation properties. PLOS ONE. 8(1):e55329.
- Cestèle S., Labate A., Rusconi R., Tarantino P., Annesi G., Mumoli L., Franceschetti S., Mantegazza M. and Gambardella A., (2013) Divergent Effects of the T1174S SCN1A Mutation Associated with Seizures and Hemiplegic Migraine. Epilepsia. 54(5):927-935.
- Mantegazza M., Rusconi R., Scalmani P., Avanzini, G. and Franceschetti S. (2010) Epileptogenic ion channel mutations : form bedside to bench and, hopefully, back again. Epilepsy Research 92:1-29.
- Mantegazza M., Curia G., Biagini G., Ragsdale D and Avoli M. (2010) Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurology. 9(4):413-424.
- Rusconi R., Combi R., Cestèle S., Grioni D., Franceschetti S., Dalprà L. and Mantegazza M. (2009) A rescuable folding defective Nav1.1 (SCN1A) Na+ channel mutant causes GEFS+ : common mechanism in Nav1.1 related epilepsies ? Human Mutation, 30(7):E747-E760.
- Cestèle S., Scalmani P., Rusconi R., Terragni B., Franceschetti S. and Mantegazza M. (2008) Self-limited hyperexcitability : functional effect of a familial hemiplegic migraine mutation of the Nav1.1 (SCN1A) Na+ channel. Journal of Neuroscience, 28(29):7273-7283.
- Rusconi R., Scalmani P., Restano Cassulini R., Giunti G., Gambardella A., Franceschetti S., Annesi G., Wanke E. and Mantegazza M. (2007) Modulatory proteins can rescue a trafficking detective epileptogenic Nav1.1 (SCN1A) Na+ channel mutant. Journal of Neuroscience, 27(41):11037-11046.
- Yu, FH, Mantegazza M, Westernbroek RE, Robbins CA, Kalume F, Burton KA, Spain WJ, McKnight GS, Scheuer T, Catterall, WA (2006). Reduced Sodium Current in GABAergic Interneurons in a Mouse Model of Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy. Nature Neuroscience 9(9) : 1142-1149.

Collaborations locales :

IPMC (Helene Marie : cognitive impairments and modifications in synaptic plasticity in animal models of epilepsy).
IBV(Michèle Studer : electrophysiological studies of genetic modifications of mouse brain development).


Mécanismes moléculaires de la plasticité neuronale physiologique et pathologique

Responsable :

Hélène MARIE (CR1, CNRS)

Tél : 33 (0)4 93 95 34 40
Fax : 33 (0)4 93 95 34 08
E-mail : marie@ipmc.cnrs.fr
Web : http://www.ipmc.cnrs.fr/?page=marie

Composition :

Bethus Ingrid (Enseignant chercheur UNS)
Chafai Magda (Chercheur post-doc)
Chevance Catherine (Gestion adm. & fin., ITA CNRS)
Marie Hélène (Chef d’équipe, Chercheur CNRS)
Pousinha Paula (Chercheur post-doc)
Raymond Elisabeth (IE CDD)

Principaux mots clés :

Thématiques
Méthodologies
Maladie D’Alzheimer
Plasticité de l’hippocampe
Mémoire
Stress

Souris transgéniques (Tg2576)
Electrophysiologie : patch-clamp, field recording LTP, LTD
Biologie moléculaire et cellulaire
Analyse comportementale
Biochimie (PSD), Immunologie (CORT)
In vivo expression de proteine par virus (AAV et Sindbis)

Résumé :

Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes de plasticité synaptique de l’hippocampe qui sous tendent les processus mnésiques et comment ils se dégradent durant des pathologies qui affectent la mémoire comme dans la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire nous utilisons des modèles transgéniques de la pathologie (Tg2576) et expression de protéines recombinantes dans le cerveau in vivo via des virus AAV ou Sindbis. Différentes approches complémentaires comme l’électrophysiologie extracellulaire et intracellulaire sur tranche, la biochimie, ou encore des approches cellulaire et moléculaire nous permettent une analyse fonctionnelle précises des dysfonctionnements synaptiques à l’origine de la pathologie d’Alzheimer. Nous élargissions aussi nos recherches à une étude plus intégrée des mécanismes cognitifs grâce à une approche comportementale. Enfin, nous testons de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les troubles identifiés durant l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Au sein de l’équipe différents projets sont en cours d’étude comprenant différentes approches mais aussi différents thèmes :
1- Rôle du stress dans les mécanismes pathologiques précoces de la maladie d’Alzheimer.
2- Analyse fonctionnelle de la synapse après apprentissage dans la maladie d’Alzheimer
3- Effet des peptides c-terminaux d’APP dans la pathologie Alzheimer
4- Rôle des canaux ASIC dans la fonction neuronale hippocampique et la maladie d’Alzheimer

Ces recherches permettrons d’identifier de nouveaux mécanismes pathologiques reliés à la maladie d’Alzheimer et mieux comprendre comment prévenir ou enrayer ces troubles.
Nous avons des projets émanant de collaborations internationales avec des physiciens et mathématiciens sur la simulation computationnelle de la fonction neuronale de l’hippocampe.

Publications récentes significatives :

- Middei S, Houeland G, Cavallucci V, Ammassari-Teule M, D’Amelio M, and Marie H. (2013) CREB is necessary for synaptic maintenance and learning-induced changes of the AMPA receptor GluA1 subunit. Hippocampus doi:10.1002/hipo.22108. [Epub ahead of print]
- Romani A, Marchetti C, Bianchi D, Leinekugel X, Poirazi P, Migliore M, Marie H (2013) Computational modeling of the effects of amyloid-beta on release probability at hippocampal synapses. Front. Comp. Neurosci. 7:1.
- Middei S., Spalloni A., Longone P., Pittenger C., O’Mara S.M., Marie H., Ammassari-Teule M. (2012) CREB selectively controls learning-induced structural remodeling of neurons. Learning & Memory 19(8):330-336
- Bianchi D, Marasco A, Limongiello A, Marchetti C, Marie H, Tirozzi B, Migliore M (2012) On the mechanisms underlying the depolarization block in the spiking dynamics of CA1 pyramidal neurons Journal of Computational Neuroscience 33(2):207-225.
- Barco A, Marie H (2011) Genetic approaches to investigate the role of CREB in neuronal plasticity and memory. Mol. Neurobiol. 44(3):330-49 –Review
- Marchetti C, Marie H. (2011) Hippocampal synaptic plasticity in Alzheimer’s disease : what have we learned so far from transgenic models ? Rev Neurosci. 22:373-402. Review
- D’Amelio M, Cavallucci V., Middei S., Marchetti C., Pacioni S., Ferri A., Diamantini A., De Zio D., Carrara P., Battistini L., Moreno S., Bacci A., Ammassari-Teule M., Marie H., Cecconi F. (2011) Caspase-3 triggers early synaptic dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s Disease. Nat Neurosci 14:69-76.
- Houeland G., Romani A., Marchetti C., Amato G., Capsoni S., Cattaneo A., Marie H. (2010) Chronic NGF deprivation results in mild deficits in hippocampal CA1, but severe deficits in dentate gyrus glutamatergic synaptic plasticity J. Neuroscience 30 : 13089-94.
- Marchetti C., Tafi E., Middei S., Rubinacci M., Restivo L., Ammassari-Teule M., and Marie H. (2009) Synaptic adaptations of CA1 pyramidal neurons induced by a highly effective combinational antidepressant therapy. Biological Psychiatry 67:146-54.
- Huang Y. H., Lin Y., Mu P., Lee B., Brown T., Wayman G., Marie H., Liu W., Yan Z., Sorg B.A., Schluter O., Zukin R.S., Dong Y. (2009) In vivo Cocaine Experience Generates Silent Synapses. Neuron 63:40-47.
- Peng Y. , He S., Marie H., Zeng S., Ma J., Tan Z., Lee S.Y., Malenka R.C., Yu X. (2009) Coordinated changes in dendritic arborization and synaptic strength during neural circuit development. Neuron 61:71-84.
- Restivo L., Tafi E., Ammassari-Teule M., Marie H. (2009) Viral-mediated expression of a constitutively active form of CREB in hippocampal neurons increases memory. Hippocampus 19:228-234

Collaborateurs niçois :

En cours :
Frédéric Checler (IPMC)
Eric Lingueglia (IPMC)
Franck Grammont (Laboratoire Dieudonné)

Prévus :
Stéphane Martin (IPMC)
Massimo Mantegazza (IPMC)
Thomas Lamonerie (IBV, Nice)