Axe Interdisciplinaire de Recherche de l’Université de Nice – Sophia Antipolis

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Institut de Biologie de Valrose - UMR CNRS 7277, INSERM 1091

vendredi 10 octobre 2014

Voir en ligne : Site du Laboratoire

Equipes concernées au sein de l’Institut :

- Contrôle post-transcriptionnel de la croissance et du guidage axonal (Florence Besse)
- Fonctions temporelles des homéoprotéines dans le développement du système nerveux des mammifères (Thomas Lamonerie)
- Biologie des canaux ioniques (Guillaume Sandoz)
- Génétique du développement du cortex chez la souris (Michèle Studer)

Contrôle post-transcriptionnel de la croissance et du guidage axonal

Responsable Equipe :

Composition :

  • De Graeve Fabienne ( Enseignant chercheur UNS)
  • Marchetti Giovanni (Post-doc)
  • Medioni Caroline (Chercheur CNRS)
  • Palin Lucile (ITA CNRS)
  • Perrois Charlène (ITA CDD)

Principaux mots clés :


- Neurobiologie du développement
- Guidage axonal
- Régulations post-transcriptionnelles
- Transport des ARNms
- Régulation traductionelle


  • Génétique de la drosophile
  • Imagerie en temps réel
  • Biologie cellulaire
  • Purification de complexes ARN/protéine
  • Biologie moléculaire, transgenèse

Résumé :

Cell-specific neuron morphology dictates the functional connectivity between a neuron and its targets and hence determines the way the information is processed within the nervous system. In vivo, developing neurons extend axonal processes through a complex environment to find their appropriate targets. While much progress has been made in identifying guidance cues and their receptors, relatively little is known about the intracellular mechanisms by which axons convert these signals into directional decisions. Post-transcriptional regulatory mechanisms, however, have recently emerged as a critical component underlying the establishment of precise neuronal connectivity. In particular, active transport of mRNA to axons, coupled to local translation seems to largely contribute to the fast nucleus-independent response of axons to external cues, and thus to play a key role in axon growth and guidance. We are using Drosophila as a new model organism to i) functionally and dynamically study axonal mRNA targeting and translation in the context of a living organism, and ii) identify the trans-acting factors involved in this process and their target mRNAs. Our work has highlighted a specific role for axonal mRNA transport in the context of neuronal remodeling, and we are developing new paradigms to study its role during axon regeneration.

Publications récentes significatives :

- Besse F. (2013). "Intracellular RNA Localization and Localized Translation". Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, Wiley edition. Invited chapter, in press
- Medioni C., Mowry K. and Besse F. (2012). Principles and roles of mRNA localization in animal development. Development, 139(18) :3263-76.
- Besse F.*, Lopez-de-Quinto S.*, Marchand V., Trucco A. and Ephrussi A. (2009). Drosophila PTB/hnRNPI promotes formation of high-order oskar RNP complexes and represses oskar translation. Genes Dev., 23(2):195-207. (*, co-first).
- Besse F. and Ephrussi A. (2008). Translational control of localized mRNA : restricting protein synthesis in space and time. Nat Rev Mol Cell. Biol., 9(12):971-80.

Collaborateurs niçois :

- Equipe Morpheme (INRIA Sophia Antipolis)

Fonctions temporelles des homéoprotéines dans le développement du système nerveux des mammifères

Responsable Equipe :

Thomas Lamonerie
Site de l’équipe : http://ibv.unice.fr/EN/equipe/lamonerie.php

Quatre axes de recherche principaux sont poursuivis :

- Rôle du facteur de transcription Otx2 dans la rétine en développement et chez l’adulte
- Développement normal et tumoral du cervelet
- Développement du système habénulo-interpédonculaire
- Rôle et importance des restrictions spatiale et temporelle d’expression du gène Otx2

Publications significatives :

- Loss of Otx2 in the adult retina disrupts retinal pigment epithelium function, causing photoreceptor degeneration. Housset M, Samuel A, Ettaiche M, Bemelmans A, Béby F, Billon N and Lamonerie T. Journal of Neuroscience, 2013 (in press)
- The homeobox gene Otx2 in development and disease
Francis Beby and Thomas Lamonerie, in Experimental Eye Research, online 21 March 2013 (in press)
- ES cell-derived renewable and functional midbrain dopaminergic progenitors. - 2011 - Proc Natl Acad Sci U S A - 108 P9703-8 - Chung S, Moon JI, Leung A, Aldrich D, Lukianov S, Kitayama Y, Park S, Li Y, Bolshakov VY, Lamonerie T, and Kim,KS
- Otx2 gene deletion in adult mouse retina induces rapid RPE dystrophy and slow photoreceptor degeneration. - 2010 - PLoS One - 5 Pe11673 - Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, and Lamonerie,T
- OTX5 regulates pineal expression of the zebrafish REV-ERB alpha through a new DNA binding site. - 2007 - Mol Endocrinol - 22 P23-32 - Nishio S, Kakizawa T, Chatelain G, Triqueneaux G, Brunet F, Rambaud J, Lamonerie T, and Laudet,V
- A new GFP-tagged line reveals unexpected Otx2 protein localization in retinal photoreceptors. - 2007 - BMC Dev Biol - 7 P122 - Fossat N, Le Greneur C, Béby F, Vincent S, Godement P, Chatelain G, and Lamonerie,T
- Molecular dissection reveals decreased activity and not dominant negative effect in human OTX2 mutants. - 2006 - J Mol Med - 84 P604-15 - Chatelain G, Fossat N, Brun G, and Lamonerie,T
- Temporal and spatial delineation of mouse Otx2 functions by conditional self-knockout. - 2006 - EMBO Rep - 7 P824-30 - Fossat N, Chatelain G, Brun G, and Lamonerie,T

Collaborateurs Niçois :

Mohamed Ettaiche, IPMC
Hélène Marie, Ingrid Bethus, IPMC

Biologie des canaux ioniques

Responsable Equipe :

Guillaume Sandoz
Site de l’équipe : http://ibv.unice.fr/EN/equipe/sandoz.php

Thématiques :

- Study TREK K2P hannels physiology ex vivo by using TREKlight (a light gated TREK1 channel) and TREK-PCS.
- Development of a new animal model (StarTREK) that will present the advantage of the ability to close TREK channels with light instantaneously and reversibly with both temporal and spatial precision to address the function of the channel in vivo
- Development of new optical tools to allow remote control of protein functions

Méthodologies :

- Optogenetic
- Patch-clamp
- Molecular Biology

Résumé :

Ion channels generate the electrical signals with which the nervous system senses the world, processes information, creates memories and controls behavior. One of the most diverse and important families of ion channels, the K2P potassium channels, serves as a hub for the generation and regulation of the negative resting membrane potential and neuronal excitability. K2P channels also play a central role in the response of cells to extracellular and intracellular signals as diverse as GPCR signaling, pH, and membrane stretch.
Probing of ion channel function requires pharmacological agents or gene invalidation (KO mice) to be addressed. However, selective ligands are lacking for many neuronal signaling proteins, including K2P channels. Due to this limitation, gene inactivation has been the main approach to study the physiological roles of several proteins, including K2P TREK channels. However, KO mice, while useful for a rough characterization of a gene’s function, have many disadvantages for deciphering a precise role for a gene, including gene redundancy and developmental issues. To overcome these limitations, we recently developed light-gated versions of members K2P subfamilies (notably TREKlight, a TREK1 K2P channel that is regulated by light). These light-gated channels allow to remote control of neuronal activity and to study channel pharmacology. From these channels, we also developed an important new method for optogenetics, which we called the photoswitched conditional subunit method (TREK1-PCS), which makes it possible to endow native (unmodified) channels with sensitivity to light allowing their functional study in vitro, ex vivo and in vivo.

Publications significatives :

- 2013-1 Guyon A, Kussrow A, Olmsted I, Sandoz G, Bornhop D, and Nahon JN. Baclofen and other GABAB receptor agents are allosteric modulators of the CXCL12 chemokine receptor CXCR4. The Journal of Neuroscience, (2013) 33:11643-54
- 2013-2 Sandoz, G., and Levitz, J. (2013). Optogenetic techniques for the study of native potassium channels. Front Mol Neurosci 6, 6.
- 2012-1 Sandoz G, Levitz J, Kramer R & Isacoff E. Optical control of endogenous proteins with a photo-switchable conditional subunit reveals a role for TREK1 in GABAB signaling. Neuron, 74 ; 1005-14.
- 2011-1 Sandoz G, Bell S & Isacoff E. Optical probing of a dynamic membrane interaction regulating TREK1 channel Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 8 ;108(6):2605-10
- 2011-2 Janovjak H*/Sandoz G* & Isacoff E. A modern ionotropic glutamate receptor
with a K+ selectivity signature sequence. Nature Communications. 2011, 2:232
- 2010-1 Feliciangeli S, Tardy MP, Sandoz G, Chatelain F, Warth R, Barhanin J, Bendahhou S, Lesage F. Potassium channel silencing by constitutive endocytosis and intracellular sequestration. Journal of Biological Chemistry,2010, 12 ;285(7):4798-805.
- 2009-1 Sandoz G, Douguet D, Chatelain F, Lazdunski M & Lesage F, Extracellular acidification exerts opposite actions on TREK1 and TREK2 potassium channels via a single conserved histidine residue. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106:14628-33. Highlighted in Science « Editors’ choice » E. M. Adler, Twins Don’t Always Act Alike. Sci. Signal. 2, ec292 (2009).
- 2008-1 Sandoz G and Lesage F. Protein Complex analysis of Native Brain potassium channels by Proteomics (2008). Methods in Molecular Biology, 491, 113-123.
- 2008-2 Sandoz G, Tardy M, Thümmler S, Feliciangeli S, Lazdunski M & Lesage F, Mtap2 is a constituent of the protein network that regulates TREK channel expression and trafficking. (2008) The Journal of Neuroscience, 28, 8545-8552.
- 2007-1 Feliciangeli S*/Bendahhou S*/Sandoz G*, Gounon P, Reichold M, Warth R, Lazdunski M, Barhanin J & Lesage F. Does sumoylation control K2P1 (TWIK1) background K+ channels ? Cell, 130, 563-9.
- 2006-1 Sandoz G, Thummler S, Duprat F, Feliciangeli S, Vinh J, Escoubas P, Guy N, Lazdunski M & Lesage F. AKAP150, a switch to convert mechano-, pH, arachidonic-sensitive TREK potassium channels into open leak channels. EMBO Journal, 13, 5864-5872.

Génétique du développement du cortex chez la souris

Responsable Equipe :

Michèle Studer
Site de l’équipe : http://ibv.unice.fr/EN/equipe/studer.php

Résumé :

Le néocortex, la région la plus vaste du cerveau, est découpé en zones spécialisées qui différent fonctionnellement, anatomiquement et biochimiquement et qui jouent un rôle de premier plan dans l’intégration complexe d’informations impliquées dans les fonctions motrices, sensorielles et cognitives. Notre groupe (composé de 2 post-doctorants, 4 doctorants, 1 Ingénieur d’Etudes et 1 étudiante Master2) est intéressé aux mécanismes développementaux responsables de la mise en place des éléments cytoarchitecturaux, de la circuiterie et des couches néocorticales, ainsi que les facteurs responsables de la taille et de la position des aires corticales.

Nos projets se concentrent sur une famille de facteurs de transcription, les récepteurs nucléaires COUP-TF, qui joue un rôle fondamental dans l’organisation régionale et la spécification des types cellulaires pendant le développement du cortex. Nous avons généré plusieurs souches de souris transgéniques où ces facteurs sont inactivés dans des différents types cellulaires. Par exemple, la délétion dans les neurones pyramidaux provoque une expansion massive des aires motrices, une réduction importante des aires sensorielles primaires et les circuits neuronaux entre cortex, ganglions de la base et thalamus altérés. Ceci provoque des défauts comportementaux dans le contrôle des mouvements volontaires et des comportements compulsifs. Par contre, la délétion dans les interneurons GABAergiques change la microcircuiterie corticale et rend les animaux plus résistants aux drogues épileptogènes. Nos études démontrent que le bon équilibre des différentes aires corticales et des différents sous-types neuronaux sont strictement sous le control génétique pendant le développement et qu’une altération dans cet équilibre modifie la circuiterie corticale et le comportement sensorimoteur.

Il nous paraît donc très important d’identifier de nouveaux mécanismes du développement cérébral, tant au niveau fondamental de la compréhension d’un mécanisme complexe que du fait que les malformations cérébrales au cours du développement sont aujourd’hui reconnues comme la cause d’une fraction significative des pathologies cognitives et neurologiques.

Collaborations locales :

Massimo Mantegazza : études électrophysiologiques des circuits corticales et tests de phénotypage comportemental des souris mutantes pour COUP-TFI

Morpheme Team (INRIA/I3S/iBV)
Xavier Descombes : analyse morphométrique et classification hiérarchique des neurones corticales de la couche V

Publications sélectionnées (2007-2013) :

- Chou S.J. *, Babot Z.*, Leingartner A., Studer M., Nakagawa Y., and O’Leary D.D.M. Geniculocortical thalamic axon input drives genetic distinctions that differentiate primary and higher order visual cortical areas. Science, 2013, in press.
- Alfano C., Kawssar H., Magrinelli E. and Studer M. COUP-TFs : A long lasting experience in forebrain assembly. Cell Mol Life Sci. 2013 Mar 23.
- Di Bonito M., Narita Y., Mancuso M., Sequino L., Avallone B., Andolfi G., Franzè A., Puelles L., Rijli F.M. and Studer M. A Hox network is required in establishing and maintaining an auditory sensory-motor circuit in the mouse developing hindbrain. Plos Genetics, 2013 Feb ; 9(2) : e1003249. doi : 10.1371/journal.pgen.1003249.
- Alfano C. and Studer M. Neocortical arealization : evolution, mechanisms and open questions. Review in Dev Neurobiol., 2012, doi : 10.1002/dneu.22067, [Epub ahead of print].
- Alfano C., Viola L., Heng J.I.T., Pirozzi M., Clarkson M., Flore G., De Maio A., Schedl A., Guillemot F. and Studer M. COUP-TFI promotes radial migration and proper morphology of callosal neurons by repressing Rnd2 expression. Development, 2011, 138 : 4685-4697(with COVER).
- Lodato S., Tomassy Srubek G., De Leonibus E., Uzcategui Y.G., Andolfi G., Armentano M., Touzot A., Gaztelu J. M., Arlotta P., Menendez de la Prida L. and Studer M. Loss of COUP-TFI alters the balance between caudal ganglionic eminence- and medial ganglionic eminence-derived interneurons and results in resistance to epilepsy. Journal of Neuroscience, 2011, 31(12) : 4650-4662
- Lodato S., Rouaux C., Quast K.B., Jantrachotechatchawan C., Studer M., Hensch T. K. and Arlotta P. Excitatory Projection Neuron Subtypes Differentially Control the Distribution of Local Inhibitory Interneurons in the Cerebral Cortex. Neuron, 2011, 69 : 1-17.
- Tomassy Srubek G., De Leonibus E., Jabaudon D., Lodato S., Alfano C., Mele A., Macklis J.D. and Studer M. Area-specific temporal control of corticospinal motor neuron differentiation by COUP-TFI. PNAS, 2010, 107(8) : 3576-81.
- Fuentealba, P., Klausberger, T., Karayannis, T., Suen, W.Y., Huck, J., Tomioka, R., Rockland, K., Capogna, M., Studer, M., Morales, M., and Somogyi, P. Expression of COUP-TFII Nuclear Receptor in Restricted GABAergic Neuronal Populations in the Adult Rat Hippocampus. Journal of Neuroscience, 2010, 30(5):1595-1609.
- Fuentealba P., Tomioka R., Dalezios Y., Marton L., Morales M., Studer M., Rockland K., Klausberger T., and Somogyi P. Rhythmically active enkephalin-expressing GABAergic cells in the CA1 area of the hippocampus project to the subiculum and preferentially innervate interneurons. Journal of Neuroscience, 40, 2008, 10017-22.
- Faedo A., Srubek Tomassy G., Ruan Y., Teichmann H., Krauss S., Pleasure S.J., Tsai S.Y., Tsai M.J., Studer M. and Rubenstein J.L.R. COUP-TFI Coordinates Cortical Patterning, Neurogenesis and Laminar Fate and Modulates MAPK/ERK, AKT and ß-Catenin Signaling. Cerebral Cortex, 2008, 9, 2117-31.
- Armentano M., Chou S. J., Srubek Tomassy G., Leingärtner A., O’Leary D.D.M. and Studer M. COUP-TFI regulates the balance of cortical patterning between frontal/motor and sensory areas. Nature Neuroscience, 10, 2007, 1277-1286 (with COVER).